Programme 2 – Dormance Tumorale

Le contexte thérapeutique et scientifique

La lutte contre le cancer a fait d’énormes progrès ces dernières décennies permettant un traitement plus efficace des tumeurs. Malheureusement, la réapparition du cancer après thérapie et une longue période de rémission (quelques années à quelques décennies) est encore fréquente sous forme de récidives locales  ou de métastases. Ainsi, plus de 60% des décès liés au cancer du sein ont lieu au-delà des 5 années qui suivent le premier diagnostic et traitement. De même, le taux de survie à long terme des patients atteints de Leucémie Aigue Myéloblastique (LAM) reste très faible (un peu plus de 30% seulement). En outre, la qualité de vie des patients est fortement dégradée par l’existence de cette menace possible  de récidive.

Evolution de la quantité observée de cellules leucémiques au cours d’un traitement chimio-thérapeutique puis lors du suivi post-traitement

Evolution de la quantité observée de cellules leucémiques au cours d’un traitement chimio-thérapeutique puis lors du suivi post-traitement

La récidive à court terme d’un cancer peut s’expliquer par le phénomène de résistance aux traitements de la tumeur primaire. Par contre, la récidive ou l’apparition de métastases chez un patient après une phase de rémission complète (de 5 à 25 ans), ne peut être liée qu’à la capacité de certaines cellules tumorales à persister après traitement tout en restant inactives pendant une très longue période. Le patient pourra alors paraitre comme guéri mais sera porteur d’une très faible quantité de cellules tumorales résiduelles en « dormance ».

Cette persistance de cellules résiduelles dormantes est  fréquente et difficile à détecter. Réussir à contrecarrer et combattre ce phénomène permettra une avancée remarquable pour améliorer  la survie des patients sur le long terme.

Les mécanismes permettant aux cellules d’entrer ou de sortir de dormance sont mal compris : développement d’un équilibre entre prolifération/apoptose des cellules influencé par le microenvironnement tumoral, entrée en quiescence, et mécanismes d’évasion immunitaire… La nature même des cellules résiduelles est également sujette à débat : cellules tumorales initiales ou ayant mutées, petites sous-populations de clones présentes dès le départ, cellules dites « souches » tumorale… Ces cellules dormantes étant par définition en faible quantité, elles sont difficiles à détecter et à étudier et il n’existe encore que peu de modèles expérimentaux  qui permettraient d’étudier la dormance tumorale.

L’objectif du programme 2 « Dormance Tumorale » est de relever ce défi scientifique et de développer un pôle d’excellence scientifique  pour comprendre les mécanismes de la persistance tumorale et la combattre. Le programme comprend donc un volet de recherche fondamentale sur la construction de modèles expérimentaux fiables de dormance tumorale permettant ainsi son étude, et d’un volet de recherche transversale visant à améliorer les moyens de détection des cellules résiduelles chez les patients et à développer de nouvelles drogues pour les cibler.

Les projets

Les projets scientifiques initiaux portés par le programme 2 sont :

  • Etude de l’Hétérogénéité clonales des leucémies aigues myéloblastiques (C. Preudhomme, M. Cheok)
  • Ciblage des cellules tumorales dormantes (B. Quesnel, C. Brinster, X. Thuru)
  • Etude de la quiescence et de l’activation des cellules souches tumorales (P. Formstecher, R. Polakowska, X. Le Bourhis, N. Prevaskaya, M. Corvaisier, R. Bourette)
  • Rôle de la sénescence cellulaire dans le phénomène de dormance tumorale et l’émergence de sarcomes secondaires radio-induits (C. Abbadie)
  • Etude de la pertinence du modèle canin du cancer de la prostate et des métastases osseuses chez le chien (M. Duterque)
  • Identification des mécanismes moléculaires provoquant la reprogrammation des cellules souches du cancer du sein (C. Lagadec)
  • Evaluation de l’interaction moléculaire YAP/TEAD comme cible thérapeutique du contrôle de la balance dormance/activation des cellules tumorales (Pr Patricia Melnyk, G. Huet, P. Cotelle)
  • Adaptation des cellules dormantes leucémiques au stress métabolique (P. Marchetti)
  • Amélioration du diagnostic des maladies leucémiques résiduelles par optimisation du séquençage et de l’analyse bio-informatique des réarrangements V(D)J de l’ADN d’une population de Lymphocyte (M. Giraud)
  • Analyse multi patients des marqueurs génomiques (G. Marot)
  • Rôle de la réponse lymphocytaire T dans la persistance de la leucémie (C. Brinster)
  • Modèle Physico-mathématique de la prolifération tumorale et de la dégradation cellulaire à long terme (de la sénescence à l’endommagement par irradiation) (F. Cleri)
  • Approche épigénomique du Ciblage HOX-9 dans la dormance tumorale (M-H David- Cordonnier)

 Les acteurs

bruno-quesnelLe programme 2 d’ONCOLille est coordonné par le Professeur Bruno Quesnel, clinicien hématologiste au CHRU de Lille et chercheur à l’INSERM. Il y dirige l’équipe de recherche « Facteurs de persistance des cellules leucémiques » de l’UMR-S 1172  du Centre de Recherche Jean Pierre Aubert hébergé au sein de l’Institut de recherche sur le Cancer de Lille.

Le programme 2 comporte 12 équipes interdisciplinaires de recherche regroupant des praticiens hospitaliers (hématologistes, dermatologues,..), des biologistes, des vétérinaires, des chimistes, des mathématiciens et des informaticiens travaillant au CNRS, à l’INSERM, à l’université de Lille, à l’Institut Pasteur de Lille…